诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

中央农村工作会议系列解读②加强乡村人才队伍建设 做好乡村人才振兴文章******

　　作者：朱宁 中国农业科学院农业经济与发展研究所

　　习近平总书记在中央农村工作会议上强调“要坚持本土培养和外部引进相结合，重点加强村党组织书记和新型农业经营主体带头人培训，全面提升农民素质素养，育好用好乡土人才；要引进一批人才，有序引导大学毕业生到乡、能人回乡、农民工返乡、企业家入乡，帮助他们解决后顾之忧，让其留得下、能创业”。

　　关于乡村振兴，习近平总书记擘画了五个振兴，其中人才振兴非常关键。人才是全面推进乡村振兴、加快建设农业强国的动力保障。习近平总书记在中央农村工作会议上的讲话，为全方位培养、引进和用好人才指明了方向、提供了基本遵循。

　　一、乡村人才培养和引进的主要成效

　　乡村人才的培养和引进是一项系统工程，近年来，有关部门在乡村人才培养、引进以及配套政策等方面推出了系列举措，为全面脱贫攻坚战取得全面胜利，推进乡村振兴、加快农业农村现代化提供了强有力的支撑和保障。

　　人才培养提升本土人才能力素质。通过相继推出的针对村党组织书记和新型农业经营主体带头人等本土人才的培训计划、项目、行动等，为乡村本土人才的培养提供了平台。

　　具有代表性的有：农村实用人才带头人和大学生村官示范培训计划重点遴选了农村基层组织负责人、新型农业经营和服务主体带头人等作为培训对象，提升了各类人才的乡村治理能力和脱贫致富带动能力，截至2021年，累计举办示范培训班1800余期，培训18万余人；农村基层干部乡村振兴主题培训计划突出政治引领，提升集体经济发展和乡村治理等能力，对基层组织负责人开展轮训；乡村产业振兴带头人培育“头雁”项目着力提高带头人的能力素质，自2022年起每年为每个县培育10名左右“头雁”，用5年时间培育一支乡村产业振兴带头人“头雁”队伍，带动全国新型农业经营主体形成“雁阵”。

　　人才引进为乡村人才队伍注入活力。通过不断加强乡村人才引进力度，返乡入乡创业人员超过了1100万人。各级政府部门为入乡人才提供了多种政策支持。一是给予就业创业扶持，通过就业创业服务补助、培训补贴、以工代训补贴、一次性创业补贴、乡村公益性岗位等政策，支持高校毕业生、农民工、脱贫人口等重点群体就业创业。二是优化农村创业环境，国务院以及相关部门相继出台了一系列财政税收、创业补贴、金融保险、用地用电、人才保障、创业服务、园区建设等扶持政策，明确各地要加大对返乡入乡创业人员从事新产业新业态发展用地的支持，帮助各类人才返乡入乡投资兴业。三是做好规划引领。2021年，农业农村部印发《“十四五”农业农村人才队伍建设发展规划》，做好顶层设计，明确提出“健全人才引进政策体系”，引导各类人才返乡入乡兴乡。

　　优化环境改善乡村人才工作与生活条件。通过不断优化提升创业就业环境，为乡村人才提供精准化的工作与生活条件支持。制定税费减免政策，对符合条件的返乡创业企业可享受减征企业所得税以及免征增值税、营业税、教育费附加、地方教育附加等税费减免政策。利用中华农业英才奖、全国农业劳模和先进工作者以及全国十佳农民等评选表彰，提升了乡村人才干事创业、奋发作为的积极性。利用“银保担”合作、供应链金融、设立绿色通道等方式，为返乡入乡创业企业提供优质金融服务。利用农村人居环境整治整县推进项目以及农村厕所革命整村推进奖补政策，持续提升农村人居环境，改善了乡村人才的生活环境。

　　二、乡村人才培养和引进待化解的难题

　　目前来看，乡村人才培养和引进仍然面临一些困难和问题急需解决：一是人才结构不优。从乡村人才个体特征看，年龄偏老、学历和职称偏低。从乡村人才分布情况看，多集中在经济较强、交通便利的乡村，偏远乡村人才相对较少。二是人才吸引力不强。农村资源要素活力不足，人才成长空间小、待遇低，医疗、教育、交通等方面条件相对落后，难与经济条件较好的城市相比，乡村对人才的吸引力、吸附力不够，造成外地人才引不进、本地人才留不住。三是人才扶持仍不够。在乡村人才培训及基地建设方面资金投入不足，且乡村人才发展所需的扶持政策、激励保障政策力度仍然不够，影响了引进人才和留住人才，也影响了乡村人才示范引领作用的有效发挥。

　　三、创新人才政策，开创人才振兴新局面

　　针对乡村人才发展难题，需要在目前政策的基础上，持续创新人才培养、引进、使用以及扶持激励保障政策，进一步激励引导各类人才在乡村振兴的广阔天地担使命显身手，打造乡村振兴新引擎，做好“育引留用”文章，切实开创乡村人才振兴新局面。

　　创新培养政策，“育得出”人才。乡村振兴对人才的需求明显增加，需要持续加强乡村人才培养工作，为乡村振兴提供一批高素质、高质量乡村人才。切实提高全面性，乡村人才类型多、涵盖广，要细分人才类别，坚持分类施策，全面提升乡村人才队伍的综合素质和带动能力。

　　切实提高针对性，找准人才培养的关键点和主攻方向，建立健全符合乡村人才队伍建设规律和发展特点的培养体制机制，瞄准抓数量、抓质量、抓多样，综合采取短期培训、职业教育、学历教育、持续提升等多种培养方式。切实提高系统性，中央层面加大对乡村人才培养重大工程统筹设计力度，各省负责组织实施人才培养重大工程，并量身定制本省乡村人才培训计划和方案。市县层面负责乡村人才推荐、参训选调、日常跟踪服务、支持扶持政策落实等工作。

　　创新引进政策，“引得来”人才。乡村人才振兴不仅要依靠本土人才，而且还要有引进人才的补充，重点有序引导大学毕业生到乡、能人回乡、农民工返乡、企业家入乡，鼓励城市人才下乡服务，实施“一村多名大学生”计划等引才计划、行动等，出台适应农村发展、农村特色的引才政策，提供符合规定的福利待遇以及良好的生活条件，在人才子女教育、养老保险、医疗保险等方面提供保障，建立政府引导、基层组织与企业等主体参与的乡村人才引进机制，吸引各类优秀人才下沉服务乡村、干事创业。

　　创新扶持激励保障政策，“留得住”人才。建立产业政策与人才政策统筹谋划机制，坚持管产业与管人才并重，探索在各类涉农项目资金中设定一定比例人才发展资金，将项目带动人才发展情况列入项目验收考核指标，将产业的政策、项目、资金与人才政策一起研究、一并实施，为人才在乡村干事创业提供培训、项目、资金、金融、园区、物流、土地等系统性支持服务。

　　营造良好发展环境，开展优秀人才评选、职业技能竞赛等典型选树活动，激发下乡返乡人才留在乡村发展的动力。为人才打破乡村与城市在教育医疗、社会保障、公共服务等方面的政策壁垒，在医疗、子女入学、档案托管、证件申请等方面实施最优惠政策，提供“一站式”服务，构建有利于人才在乡村发展的保障体系。

　　创新使用政策，“用得好”人才。打破身份、体制和编制等限制，专门制定乡村人才职务晋升、职业资格认定、职业等级评定以及职称审定等措施，并赋予相应的待遇，为优秀乡村人才提供更宽广的晋升渠道和发展空间。鼓励乡村人才创建农民专业合作社联合社、家庭农场发展创业联盟、新型职业农民协会、高素质农民协会等合作共赢平台，推动实现乡村人才之间优势互补、合作共赢，引导平台发挥帮助农民、服务农民、富裕农民的作用，同时，对合作共赢平台开展联农带农富农进行监督评价，提升规范发展水平。

　　（本文是中国农业科学院科技创新工程“乡村治理与发展团队”(10-IAED-06-2023)的阶段性成果）